高瓴HCare全球健康产业峰会解密首款RNA疗法诞生过

　　RNA疗法以可作用靶点的多样性引起了学术研究机构和制药公司的极大兴趣。随着获批上市的RNA疗法越来越多，商业销售收入越来越高，该领域的投资规模也在日益增长。

　　8月10日，在高瓴HCare全球健康产业峰会“RNA和mRNA疗法:从罕见病到大适应症的拓展”分论坛上，美国阿里拉姆制药(Alnylam Pharmaceuticals，简称Alnylam )首席执行官兼董事John Maraganore、莫德纳生物技术公司(Moderna)首席执行官Stéphane Bancel、Avidity Biosciences生物技术公司总裁兼首席执行官Sarah Boyce、上海兆维科技发展有限公司副总裁Patrick Chin、苏州瑞博生物技术有限公司董事长梁子才等中外5位药企高管齐聚一堂，分享了当前RNA和mRNA疗法最前沿的进展，以及对未来的展望。

　　RNA疗法方兴未艾

　　John Maraganore自2002年以来一直担任Alnylam首席执行官兼董事。在主题演讲中，他回顾2010年出席摩根大通医疗健康全球峰会的时候，曾预言今后十年将会是RNA疗法迅猛发展的十年。2020年的今天，这个预测竟然成为了现实。

　　过去这10年，在基于RNA疗法的平台上，多款RNA干扰新药得以获批。在疫情期间，以mRNA为技术路径的新冠疫苗研发也走在了创新的前列。可以确定的是，不论是治疗还是预防，RNA疗法都是医学领域的一个全新的前沿阵地，具有广阔的发展空间。

　　目前，Alnylam公司已经有两个创新RNA干扰药物获批。一是全球首个获批的RNA干扰药物Onpattro(patisiran)，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变(多发性神经病， polyneuropathy);另一个是全球第二个获批的RNA干扰药物Givlaari(givosiran)，经美国FDA批准用于治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者。这两款药分别在2018和2019年获批。在未来的6~18个月，Alnylam公司的另外4种药物也有望获批。

　　John Maraganore表示，从临床试验申请到临床试验Ⅲ期，Alnylam的RNA干扰疗法成功概率为58%，远远高于传统疗法5-10%的行业平均成功率。Alnylam的成功概率如此之高，一是因为拥有可复制模块化的平台， 二是由于掌握了足够多的人类遗传学信息。两点在未来会继续的相辅相成，形成合力。

　　首个mRNA疫苗如何诞生?

　　Stéphane Bancel 在主题演讲环节，详细讲述了Moderna新冠疫苗研发的过程。Stéphane Bancel 自2011年10月担任Moderna首席执行官。

　　在研发疫苗的时候，Moderna用的是病毒的遗传信息。“Moderna的平台有很多优势，比如一旦有一些基因在细胞中的表达出现缺失和错误，Moderna的mRNA可以对其进行直接修正;此外，研究人员也没有忘记mRNA疗法的一大关键——递送。如今Moderna以及整个行业很大一部分资源都是投向了递送;第三个领域就是Moderna的制造工艺。Moderna研发一类新药时，会同时派生出10~20个想法在脑子里面，Moderna先进的制造工艺可以对这些想法进行快速筛选。 ”

　　Stéphane Bancel 表示，“Moderna研发团队在做研发时，从不把鸡蛋都压在一个篮子里，往往会在多个技术模式上分散资源，依据不同的生物学机理，不同的化学原理，不同的制剂，不同的工艺，来合成不同的mRNA和蛋白质等。等到所有技术风险考虑清楚之后，才会把项目投入到临床当中去用，然后用临床数据来指导决策。”

　　Moderna比较关注的是市场上还没有疫苗或者药品的疾病，一旦确立成为核心业务，Moderna的研发团队会快速的扩展，然后让临床数据来指引研发决策。

　　随着新冠疫情的爆发，Moderna在《新英格兰》医学杂志上发布了其新冠疫苗的一期临床数据，Moderna的新冠疫苗将病毒Spike蛋白的mRNA递送入人体内，这些mRNA在人体细胞之内会被转译并合成相应抗原，从而进一步把它递呈给免疫系统。7月底，Moderna已开启大规模第三期临床试验，也就是疫苗最后一阶段的试验。

　　RNA疗法、创新药加速获批?

　　到底有哪些从0~1的突破，使得RNA疗法、创新药可以获批?在论坛高峰对话环节，主持人向各位嘉宾提出了这一技术性问题。

　　John Maraganore认为，GalNAc的发现，以及其与小干扰RNA和反义寡核苷酸结合形成的GalNAc偶联物，极大程度上提高了RNA药物对于肝脏给药的特异性及效率，从而推动了当前RNA疗法从0到1的突破。Alnylam和其他企业目前也在不断创新，希望研发出新的偶联物可以将小干扰RNA递送到中枢神经系统、肺部等其他器官组织。此外，对于RNA本身的修饰和合成技术的进步，也为RNA疗法的发展真正的打开了机遇之门。

　　当然，GalNac偶联递送还要与其他的一些突破要配合使用。那么如何使小干扰RNA分子更稳定?